12月16日加科思药业正式宣布，其自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获得CDE“突破性疗法”认定。KRAS G12C是加科思首个有望实现商业化的项目，西部证券曾称加科思为“KRAS细分赛道第一”，此番获得突破性疗法认定，意味着JAB-21822后续各项审批都将加速，其细分赛道第一优势将进一步巩固。
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大洋彼岸的美国公司Mirati Therapeutics刚刚宣布其KRAS G12C抑制剂Adagrasib成为全球第二个获批上市的KRAS G12C抑制剂。由于标签有消化道毒性，肝中毒以及间质性肺病等警告标签，消息公布后Mirati的股价盘后仅小幅上涨8%。分析师认为，相比于安进的同类产品，Mirati成为“me-better”的可能性微乎其微。
本月初披露的Adagrasib联合K药一线治疗非小细胞肺癌的临床数据不及预期，药品安全性也有待提升，资本市场反应负面，股价连续两日下跌接近腰斩。随着临床数据表现不佳，且老CEO面临退休、公司寻求整体出售传闻四起，这款刚刚上市的产品的市场前景也蒙上一层阴影。
无论是安进还是Mirati，他们的KRAS G12C单药治疗都有很多可以优化的空间，这为后来者提供了更多机会。据中邮证券计算，KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠市场二线治疗的潜在市场在中国为26.8亿元，在美国则为28.4亿美元(约195亿人民币)。中邮证券同时预测，JAB-21822有望在2024年在国内获批上市。目前唯一上市的安进Lumakras全球单季度销售额约为7500万美元，加科思仍有机会把握巨大的市场空间。不久前Nature杂志的一篇盘点文章中统计，加科思是全球在KRAS通路上布局数量最多的公司。在竞争对手接连失利、JAB-21822获CDE突破性治疗品种认定等因素叠加之下，加科思料将进一步巩固其KRAS细分赛道第一的地位。
在国内，KRAS G12C有超过10家公司在进行布局。面对“内卷”的竞争格局，加科思具备“进度快、联用潜力大、布局广”等多个优势。
第二家进入临床注册性临床，具有安全性和剂量优势
从临床进度上看，加科思的KRAS G12C抑制剂JAB-21822于2022年9月在国内进入注册性临床试验，是国内第二家进入注册性临床试验的公司，有望率先在国内上市。而在已经公布的数据中，加科思的JAB-21822治疗效果积极，且同时拥有安全性优势和剂量优势。在2022年ASCO年会公布的JAB-21822非小细胞肺癌一期临床数据中，客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32)，疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。JAB-21822同时也有安全性优势，大部分药物相关的不良事件为1-2级。在72例患者中，腹泻和呕吐的发生率为5.6%(4/72)和6.9%(5/72)，无二级以上消化道不良反应。从全部治疗相关不良反应来看，JAB-21822的腹泻、恶心、疲劳、呕吐和ALT、AST上升等消化道相关副作用发生率远低于竞品，有潜力成为安全性最佳的KRAS G12C抑制剂剂量方面，据了解，JAB-21822每日给药860毫克，少于目前已经获批的Lumakras的960毫克。
探索多种联用模式克服耐药，二代SHP2分子活性更高
学术界认为，KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联用能够更好地解决KRAS抑制剂的耐药问题，而加科思是全球少数同时拥有这两个自研项目的公司。加科思在中美两国同时开展了KRAS G12C抑制剂与SHP2联合用药的临床试验，这一联用可能在一线治疗方案中替代现有一线方案。在近期的ESMO ASIA大会上，加科思公布了KRAS G12C与SHP2联合用药的临床前研究成果，发现在多种KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤模型中，JAB-21822与JAB-3312(加科思自主研发的SHP2抑制剂)联合用药可协同抑制肿瘤生长，这表明JAB-21822与JAB-3312联合用药有望克服肿瘤患者对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药。
而在12月7日，加科思SHP2抑制剂的对标公司Revolution Medicines出师不利，该公司宣布与赛诺菲终止双方在SHP2抑制剂的开发和商业化合作。Revolution的SHP2抑制剂是继加科思后全球第三家进入临床试验的revolution的SHP2抑制剂。据了解，Revolution及加科思的JAB-3068为第一代SHP2，而加科思的JAB-3312则是第二代分子，活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代分子的二十分之一，加科思已全面专注于推进二代分子JAB-3312。
此外，JAB-21822还在探索多种联用模式，包括与抗PD-1单克隆抗体以及西妥昔单抗联合用药等。加科思与默克达成JAB-21822与西妥昔单抗联合用药在结直肠癌中的应用，默克负责提供加科思中国和欧洲试验的西妥昔单抗。
布局KRAS通路更多亚型，形成研发规模效应
KRAS G12C只是KRAS突变中的一个亚型，完整的KRAS家族还包括G12D、G12V、G13D等。加科思在KRAS通路上管线的布局有六个产品，是全球制药公司布局KRAS最多的公司。其中，KRAS G12D的突变比例远远高于KRAS G12C，约36%的胰腺癌患者带有这一突变。加科思凭借KRAS G12C的研发经验，也研发了KRAS G12D，力求能为胰腺癌领域带来突破；同时还研发了针对多种突变的KRASmulti。这两个项目加科思都有望以全球前三的速度进入临床试验。
业界认为，相比通过lisence-in方式引进KRAS G12C抑制剂的公司，加科思完全自主研发的KRAS布局更具含金量，也有更大的成本优势。
此前加科思中期业绩发布后，获高盛、中金等多家大行给予“买入”评级。其中，高盛予其目标价19.14港元，较当时收盘价4.32港元有高达343%的潜在升幅。国金证券也预测，在不考虑达成更多license out交易的条件下，公司未来三年的收入将持续高速增长。
关键词： 加科思(1167.HK)KRAS抑制剂获CDE突破性疗法认定 进一步奠
