随着创新药市场的竞争加剧，市场的关注热点也发生变化。除了此前热议的PD-1/PD-L1单抗，ADC、溶瘤病毒药物等热门领域近来也备受市场重视，但在已上市的企业中，鲜有公司同时布局这些研究领域。
笔者注意到，乐普生物作为国内临床阶段ADC管线丰富，并同时手握即将商业化的PD-1单抗，以及研究溶瘤病毒药物的企业，目前已通过港交所聆讯。此次IPO公司还拥有中金公司和摩根士丹利这两个顶级投行联席保荐。
那么，这家聚焦肿瘤创新药物研发的生物科技企业资质究竟如何？
专注肿瘤治疗，国内领先ADC龙头，管线布局三大领域
成立于2018年初的乐普生物近年来可谓是发展迅速，公司聚焦于肿瘤治疗，围绕三大领域构建了多个肿瘤产品管线。
其中，丰富且极具竞争力的ADC药物是公司靶向治疗的核心，即将商业化的抗PD-1药物是公司免疫治疗的基石。此外，公司也在溶瘤病毒药物领域积极布局。
图一：公司的产品管线
资料来源：招股说明书，格隆汇整理
三大领域中，ADC产品是乐普生物靶向治疗领域的核心。目前公司已有5款ADC产品处于临床阶段，从临床管线数量来看，明显领先于其他同类企业，可谓是国产ADC领域的龙头企业。
ADC药物作为当下创新药赛道的热门领域，被业内誉为“生物导弹”。ADC的抗体部分可以直接精准靶向癌细胞，并把细胞毒性的化学药物有效载荷部分带入癌细胞并最终杀死癌细胞。此外， ADC的独特作用机制还有望解决目前常见的一些肿瘤药物耐药性问题。
得益于ADC如此优秀的作用机制，全球ADC药物市场的增长动力强劲。据弗若斯特沙利文数据，2019年全球ADC药物的市场规模为28亿美元，预计于2030年将达到207亿美元，期间CAGR约为20%。
而在中国，ADC市场于2020年开始商业化，数据显示，中国ADC市场规模于2024年、2030年将分别达人民币74亿元、292亿元，期间CAGR为25.8%。相比全球市场而言，中国的ADC市场由于具备更快的增速，赛道中玩家的成长速度或也更快。
乐普生物作为ADC领域的领军企业之一，凭借差异化且丰富的ADC管线布局领先其他对手，其两款核心产品MRG003和MRG002更是值得关注。
1、MRG003：处于临床II期，是国内首创和国际临床进度领先的靶向EGFR的ADC药物
MRG003是目前国内处于临床研究阶段的首创的靶向EGFR的ADC药物，并且由于中国尚无获批准的靶向EGFR的ADC药物，其有望抢占市场机遇。而相比于全球范围内的其他在研的同类ADC药物，MRG003同样具备众多优势。
从该ADC单抗、小分子、链接体三个成分的设计来看，其在扩展临床适应症方面拥有广阔潜力，可涵盖过度表达EGFR的广泛癌症类型。
图二：MRG003的抗肿瘤活性
资料来源：招股说明书，格隆汇整理
从抗肿瘤活性来看，MRG003在体外细胞杀伤性试验中，表现出了比已上市西妥昔单抗(Erbitux®)显著优异的抗肿瘤活性。Ia期及Ib期临床研究数据显示，MRG003的安全性良好，有效性优异， MRG003在之后有望让更多的晚期肿瘤患者获益。
目前，该产品的临床进展顺利，在HNSCC、NPC、NSCLC、BTC等适应症上均已处于临床II期。
图三：MRG003的临床进展
资料来源：招股说明书，格隆汇整理
2、MRG002：处于临床II期，是国内最早进入临床阶段开发的HER2靶向ADC之一
另一款核心产品MRG002，是一款HER2靶向的创新ADC，其主要适应症包括乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌。目前ADC疗法对HER2表达癌症的商业价值已被市场广泛认可，全球范围内已有三款该类ADC药物获批。
但目前已上市的产品或多或少均存在不足之处，如T-DM1仅被批准用于乳腺癌，而未被批准用于胃癌。Enhertu则被证明存在若干安全问题。与这些产品相比，MRG002目标是通过创新性精心设计，让其在安全性、疗效及药代动力学方面表现出了一定的竞争优势。
在安全性方面，临床试验中尚未出现其他竞品出现过的间质性肺炎及眼部事件等严重不良事件。在疗效方面，Ib期临床试验数据显示，MRG002在疗效可评估患者中HER2阳性乳腺癌、胃癌及结直肠癌的ORR为53.2%及DCR为93.6%。同时，每三周给药一次的方案，也要优于部分已上市产品，更有利于患者的依从性。
目前，MRG002各项适应症均已处于临床II期，临床进度稳步推进。
图四：MRG002的临床进展
资料来源：招股说明书，格隆汇整理
3、HX008：即将上市的PD-1单抗
乐普生物另一重要的管线布局领域为肿瘤免疫治疗，作为公司管线的支柱，目前拥有HX008和LP002两大核心产品。其中HX008是一款针对人PD-1的人源化单克隆抗体，也是乐普生物即将商业化的第一个产品。目前其黑色素瘤和MSI-H/dMMR实体瘤两个适应症的上市申请已被CDE受理，并且其中MSI-H/dMMR还获得了优先审评。
HX008作为PD-1赛道的潜力选手，凭借其在临床疗效、半衰期等方面的独特优势，商业化后或也将构建起差异化竞争力，从而占据一定市场份额。
从适应症市场来看，HX008目前即将获批的适应症中，据弗若斯特沙利文数据，中国黑色素瘤市场的规模2030年将达到人民币28亿元，2020至2030年的CAGR达7.18%。而MSI-H/dMMR实体瘤的市场规模到2030年将增长至48.65亿元，2020至2030年的CAGR达17.14%。快速增长的市场意味着在HX008上市后，持续放量的空间广阔。
从临床疗效来看，对比其他已上市的针对相同适应症的PD-1单克隆抗体的疗效数据，HX008针对MSI-H/dMMR实体瘤和胃癌的ORR和DCR均在一定程度上优于目前已上市的产品。并且相比于部分同类药物每两周一次的给药方案，HX008每三周一次的给药方式更加便捷，患者依从性更优，这也将增强其产品上市后的竞争力。
图五：HX008对比部分已上市产品的临床数据
资料来源：招股说明书，格隆汇整理
从半衰期来看，HX008通过增强抗体与FcRn的结合，创新性地改善了抗体的半衰期，使得HX008的半衰期可以达到17至23天（单次给药）及18-至38天（稳定），而这个数据明显优于当前已上市的大多数同类产品，实现了每三周给药一次的方案。半衰期的延长意味着更少的给药次数，降低了HX008的成本。三周一次的给药频率与包括标准化疗方案等抗肿瘤药物给药频次一致，使得HX008的联合治疗更加便捷，同时也减少了患者的入院频率以及医院的负担，极大的增加了HX008治疗的依从性。
图六：HX008与上市产品的半衰期对比
资料来源：招股说明书，格隆汇整理
在积极推进HX008上市进程的同时，乐普生物对于后续的商业化也已提前布局。目前公司已在北京拥有一条符合GMP标准的抗体生产线，而其在上海的生产线也正在建造中，初始设计产能为12000L，未来将为公司成功上市的产品提供充足的产能。
4、CG0070：已获得国内临床批件，是极具潜力的溶瘤病毒药物
除了ADC和PD-1/PD-L1两大领域，乐普生物还在溶瘤病毒领域拥有一个极具竞争力的产品CG0070。其在接受卡介苗(BCG)治疗失败后的高度恶性的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中表现出突出的疗效及良好的安全性。
从市场格局来看，虽然膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一（其中NMIBC在膀胱癌中占到70%至80%），但是目前对于NMIBC的治疗手段非常有限。有相当一部分的患者对于当前的卡介苗（BCG）治疗方案是无效或易复发的，而其最后的治疗方案只能是膀胱切除，对于这部分患者而言，亟待新的治疗方案。
而CG0070的出现或将改变这一现状。其目前在美国的临床试验数据表明，其单药CR显著优于K药，联合K药的CR率甚至高达100%，其后续一旦获批上市，或为市场带来更优的临床解决方案。目前乐普生物已获得国内的临床批件，针对NMIBC开展临床试验。
综合来看，乐普生物是目前国内唯一既拥有NDA报产阶段PD-1单抗，又拥有多个在临床II期的ADC管线产品，同时还拥有极具潜力的溶瘤病毒药物的公司，其独特的稀缺性和市场竞争力毋庸置疑。
联合疗法研发正当时，有望覆盖更多适应症并让更多患者获益
乐普生物的产品种类丰富，覆盖的适应症较为广阔。更为重要的是，PD-1/PD-L1单抗、ADC、溶瘤病毒药物等这些在研产品中，除了单药的效果显著外，产品间还有望发挥协同效应，因此联合用药将是公司未来发展的关键方向。
那么，为何公司如此重视联合疗法的布局？
相比于单一疗法，多重“杀招”齐上阵的联合疗法一般而言效果会更优，提高患者的总体生存率，而寻求疗效更佳的方案正是肿瘤治疗的关键点所在。
不仅如此，近年来联合疗法已成为全球创新药企的研发趋势，乐普生物利用自身优势高度重视联合疗法。目前来看，全球已有多项试验结果表明，联合治疗表现出显著改善的疗效。
例如，PD-1/PD-L1单抗的临床发展策略就逐渐从单药治疗转向联合治疗。数据显示，全球联合试验的数量从2017年的857项增加至2020年的2900项，再看同期正在进行中的临床试验，联合靶点组合数目从124个增加至253个，均是出现了成倍增长的态势。
此外，联合疗法的开发将充分发挥产品的治疗潜力。
从ADC和溶瘤病毒候选药物的联合用药研究来看，由于这两种药物能够直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，启动抗肿瘤免疫反应把肿瘤类型由免疫沙漠型（冷肿瘤）转变为免疫炎症型（热肿瘤）。该机制也为ADC及溶瘤病毒候选药物与抗PD-1抗体候选药物的联合疗法提供潜力。
图七：PD-1单抗与溶瘤病毒药物联合的管线
资料来源：CDE，弗若斯特沙利文，格隆汇整理
公司也借此机制开展PD-1/PD-L1单抗与ADC联合用药。例如，公司进行了小鼠PDX模型研究，观察到MRG003+HX008联合用药能够产生显著抑制肿瘤生长的协同效应。截至目前，该联合疗法已从国家药监局取得治疗晚期HNSCC的IND批准。
总的来说，乐普生物进行联合用药的开发，深入挖掘公司现有产品管线中ADC、溶瘤病毒药物和抗体候选药物的潜在优势，充分释放联合用药疗法所产生的疗效协同作用，同时还有望扩大候选药物所覆盖的适应症及病人群体。
结语
从投资的角度来说，乐普生物即将商业化的产品未来将为公司提供可持续的现金流，这是目前市场中管线进展处于早期的创新药企业所不具备的。同时，丰富的ADC及溶瘤病毒药物管线支撑起公司的长期价值潜力，现有管线的联合用药前景则将构筑更进一步的增长空间。未来公司登陆港股后，后续的表现值得投资者期待。
数据来源：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20211113005249/en/CG-Oncology-Presents-Preliminary-Phase-2-Data-with-CG0070-in-Combination-with-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-in-Non-Muscle-Invasive-Bladder-Cancer-Unresponsive-to-Bacillus-Calmette-Guerin
2.乐普生物招股书
3.国家药品监督管理局药品审评中心
关键词： 国内ADC龙头乐普生物通过港交所聆讯 管线布局丰富看点颇多
